1. 遗传学和基因组学gydF4y2Ba
下载图标gydF4y2Ba

用依氟鸟氨酸治疗罕见的ODC1功能获得性变异性疾病患者gydF4y2Ba

  1. Surender RajasekarangydF4y2Ba 是通讯作者gydF4y2Ba
  2. 迦勒P BuppgydF4y2Ba
  3. 马拉Leimanis-LaurensgydF4y2Ba
  4. Ankit舒克拉gydF4y2Ba
  5. 克里斯托弗·罗素gydF4y2Ba
  6. 约瑟夫JunewickgydF4y2Ba
  7. 艾米丽·格里森gydF4y2Ba
  8. 伊丽莎白一个vansickle.gydF4y2Ba
  9. yvonne edgerlygydF4y2Ba
  10. 布莱恩·M维gydF4y2Ba
  11. Jeremy W代价gydF4y2Ba
  12. 安德烈年代巴赫曼gydF4y2Ba 是通讯作者gydF4y2Ba
  1. 美国海伦·德沃斯儿童医院儿科重症监护医学gydF4y2Ba
  2. 美国研究与教育谱卫生办公室gydF4y2Ba
  3. 美国密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
  4. 医学遗传学、光谱健康和海伦·德沃斯儿童医院,美国gydF4y2Ba
  5. 美国海伦·德沃斯儿童医院药剂科gydF4y2Ba
  6. 美国光谱健康和海伦·德沃斯儿童医院放射诊断科gydF4y2Ba
  7. 该公司,美国gydF4y2Ba
  8. 美国密歇根州立大学人类医学院药理学与毒理学学系gydF4y2Ba
简短的报告gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba本文金沙官网注册网址gydF4y2Ba为:gydF4y2BaeLife 2021; 10: e67097gydF4y2Ba doi:gydF4y2Ba10.7554 / eLife.67097gydF4y2Ba

抽象的gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba

多胺水平受到生物合成、分解代谢酶和抗酶的复杂控制。这种复杂性表明,水平的微小变化会导致严重的异常。我们描述了一种罕见综合征的治疗过程,该综合征是由鸟氨酸脱羧酶(ODC) c端功能获得变异体引起的,其特征是神经功能缺陷和脱发。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba

N -gydF4y2Ba采用超高效液相色谱-质谱联用技术测定乙酰腐胺与其他代谢物的水平,并建立针对866名儿童的参考队列的z评分。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba

从之前的研究和代谢概况来看,依氟鸟氨酸被确定为FDA批准的治疗起始时可能有益。依氟鸟氨酸使多胺水平正常化而不干扰其他途径。她表现出神经症状和皮质结构的显著改善。她获得了良好的运动技能,有能力养活自己和坐与支持。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba

这项工作强调了重新利用药物治疗一种罕见疾病的策略。gydF4y2Ba

资助:gydF4y2Ba

这项工作没有收到外部资金。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

鸟氨酸脱羧酶(ODC)是多胺(Putrescine,Fepermine,Flemermine)的生物合成中的速率限制酶,其协调基本的生理和病理过程,包括胚胎发生,有机组织和肿瘤细胞生长(gydF4y2Ba贝罗-费尔南德斯等人,1993年gydF4y2Ba;gydF4y2BaPendeville等,2001年gydF4y2Ba).我们最近描述了一种新的常染色体显性遗传障碍(Bachmann-Bupp综合征,OMIM#619075)由杂合的De Novo Valiant引起gydF4y2BaODC1gydF4y2Ba一名3岁女童的基因,其表型特征包括普遍脱发和发育迟缓(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba;gydF4y2BaBupp等人。,2018年gydF4y2Ba).无义突变导致蛋白质c端14-aa残基过早消失(ODC, p·K448X,gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba),从而增强功能。与健康对照组相比,患者的红细胞ODC活性和腐胺水平升高。自那以后,又有4名患者出现类似的突变和该综合征的表型特征(gydF4y2Ba罗丹等人,2018年gydF4y2Ba)已经确定了至少四种案例。gydF4y2Ba

依氟鸟氨酸治疗前后患者表型及代谢物。gydF4y2Ba

面板gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba显示患者的事件时间表,顶部标记里程碑,下面是临床观察。面板gydF4y2BacgydF4y2Ba显示毛发生长和肌肉张力是治疗后最明显的表型变化。毛囊囊肿在背部、颈部和头皮后部复发(左下图)。治疗1个月后,眉毛第一次长出毛发(右下图)。面板gydF4y2BaDgydF4y2BaMRI显示依氟鸟氨酸治疗前后。新生儿:轴向T1 (TR 483 ms, TE 9女士,和翻转63度角),T2 (TR 3250 ms, TE 220 ms,翻转90度角),和T2-FLAIR (TR 8002 ms, TE 122 ms,翻转90度角)显示明显异常信号的脑白质(*)和几个室囊肿(箭头)。5岁:轴向T1 (TR 809 ms, TE 16女士,翻转111度角),T2 (TR 4850 ms, TE 107 ms,翻转142度角),和T2-FLAIR (TR 6002 ms, TE 91 ms,翻转90度角)显示脑白质体积减少,但信号正常化和解决室囊肿。gydF4y2Ba

ODC1/ODC临床变异c.1342A > T/ p.K448XgydF4y2Ba支持依氟鸟氨酸治疗。gydF4y2Ba

面板gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba显示了ODC1(鸟氨酸脱羧酶1)的基因结构,活性位点氨基酸以蓝色标记,最后一个外显子被识别。在最后一个外显子簇中,描述了一个小鼠模型变异和四个不同的患者变异,包括我们患者的K448X变异(面板)gydF4y2BaBgydF4y2Ba,红色)。患者变异落在ODC的紊乱的c端,其中两个活性位点是由来自两个ODC蛋白的氨基酸组成的二聚体(Panel)gydF4y2BaCgydF4y2Ba).K448X变异的患者表现出代谢途径的改变(面板)gydF4y2BaDgydF4y2Ba),包括多胺(三角形),尿素(方形)和其他(圆形)。测量到的代谢物用青色标记,而K448X改变的代谢物则根据患者的变化方向用红色箭头标记。E图显示了依氟鸟氨酸治疗期间代谢物水平的变化,治疗后n -乙酰腐胺和acisoga水平升高。gydF4y2Ba

值得注意的是,这些患者全部代表了1996年描述的转基因小鼠的人类表型,过表达了在皮肤组织中的C末期缺失的ODC,导致高度的ODC酶活性和增加的PUTRESCINE生物合成(gydF4y2BaSoler et al., 1996gydF4y2Ba).在小鼠模型中首先描述的表型变化包括与ODC抑制剂α-二氟甲基胺可逆的脱发(DFMO;常见名称EFLORNITHINE)(gydF4y2BaSoler et al., 1996gydF4y2Ba).对患者培养的原代真皮成纤维细胞进行的实验显示,依氟鸟氨酸降低了ODC活性,导致与对照组相当的腐胺水平,而不影响细胞形态或诱导细胞死亡(gydF4y2Ba舒尔茨等人,2019年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

基于先前发表的小鼠数据,依氟鸟氨酸用于功能获得变异(gydF4y2BaSoler et al., 1996gydF4y2Ba)、多项临床应用于非洲昏睡病(锥虫病)、结直肠癌和神经母细胞瘤的长期安全性研究(gydF4y2BaAlirol等人,2013年gydF4y2Ba;gydF4y2BaPriotto等人,2009年gydF4y2Ba;gydF4y2BaSaulnier Sholler等人,2015年gydF4y2Ba;gydF4y2BaMeyskens等人。,2008年gydF4y2Ba),患者原代细胞培养对依氟鸟氨酸无毒性反应(gydF4y2Ba舒尔茨等人,2019年gydF4y2Ba),我们抑制了EFLornithine可能是这种综合征患者的新疗法。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

关键资源表gydF4y2Ba
试剂类型gydF4y2Ba
(物种)或gydF4y2Ba
资源gydF4y2Ba
指定gydF4y2Ba 源或gydF4y2Ba
参考gydF4y2Ba
标识符gydF4y2Ba 额外的gydF4y2Ba
信息gydF4y2Ba
基因(gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba)gydF4y2Ba ODC1gydF4y2Ba NCBI基因gydF4y2Ba 基因身份证:4953gydF4y2Ba https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4953gydF4y2Ba
化合物,药物gydF4y2Ba 依氟鸟氨酸gydF4y2Ba(gydF4y2BaDFMOgydF4y2Ba)gydF4y2Ba 赛诺菲-安万特gydF4y2Ba 提供了研究gydF4y2Ba https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/EflornithinegydF4y2Ba
生物样品(gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba)gydF4y2Ba 血EDTA管gydF4y2Ba 刚从病人身上分离的血液gydF4y2Ba
软件、算法gydF4y2Ba 亚马拉gydF4y2Ba 亚马拉gydF4y2Ba http://www.yasara.org/gydF4y2Ba 蛋白质建模gydF4y2Ba
商业测定试剂盒gydF4y2Ba 液相色谱-质谱法gydF4y2Ba 该公司、Morrisville数控gydF4y2Ba https://www.metabolon.com/gydF4y2Ba

研究参与者和同意gydF4y2Ba

请求一个详细的协议gydF4y2Ba

在FDA批准了我们的单患者临床试验新药(IND)申请(144022)作为一种同情性使用治疗方案后,Spectrum健康机构审查委员会(IRB)进一步审查并批准了该研究。在知情同意的情况下,IRB批准进行样本采集,以进行全球代谢组学,包括多胺代谢物亚精胺和gydF4y2BaNgydF4y2Ba- 乙酰瓣。gydF4y2Ba

患者11个月时首次出现在Spectrum Health, Helen DeVos Children 's Hospital (Grand Rapids, MI)。gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba).我们在19个月时通过全外显子组测序诊断出ODC c端缺失,并在32个月时诊断出代谢失调(ODC蛋白和多胺异常)。将冻干粉用纯净水稀释至终浓度100mg /mL,制成依氟鸟氨酸口服液。在4岁零8个月时,我们开始使用500 mg/m的依氟鸟氨酸(赛诺菲安万特)治疗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba2019年11月14日,通过胃造瘘管每日两次/剂量bid,同时采用低多胺饮食,持续3个月,增至750 mg/mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba每日两次,最后增加至1000mg /mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 3.5个月后每日两次。剂量是基于在神经母细胞瘤维持治疗中使用依氟鸟氨酸(gydF4y2BaSaulnier Sholler等人,2015年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

血液采集和处理gydF4y2Ba

请求一个详细的协议gydF4y2Ba

取患者EDTA血管倒置混合8-10次,1000×离心gydF4y2BaggydF4y2Ba将血浆(最低为0.25 mL,红细胞不溶血)从细胞馏分中分离出来,两个馏分立即置于−80°C。对血浆标本进行编码和匿名处理,冷冻后分批运到Morrisville, NC的Metabolon进行代谢组学分析。gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰腐胺是本分析中唯一符合CAP/CLIA标准的多胺,作为腐胺水平的主要指标。gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰腐胺及其他符合CAP/CLIA标准的代谢物(gydF4y2Ba图2 egydF4y2Ba)和补充代谢物在EDTA血浆样品中使用超高效液相色谱与质谱结合的方法进行测定,并根据866例儿童患者的参考队列计算每个代谢物的z分数(如前所述)(gydF4y2BaSquitti等人,2019年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

在治疗开始、开始后1周、每次增加剂量前立即和每次增加剂量后7天进行多胺水平的抽血。这些抽查与安全筛查一起进行,其中包括全血细胞计数、肝功能测试、乳酸脱氢酶、全代谢组、钙、镁和磷酸盐。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

这种极其罕见(已知病例少于10例)的遗传综合征的新治疗方法,在长期监测疗效方面提出了独特的挑战。生长参数和代谢物水平很容易监测,而认知和运动功能等其他指标则很有挑战性,这让我们依赖于她的标准化神经学检查。gydF4y2Ba

eflornithine改善了临床发现gydF4y2Ba

患者出生时具有与先前描述的小鼠表型类似的银 - 金发的头部(gydF4y2BaSoler et al., 1996gydF4y2Ba),头发在头几个月就脱落了,除了头皮上零星的几根长头发外,她的头发已经没有了。治疗一个月后,发现头发生长,首先出现眉毛(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba).治疗两个月后,头皮开始以正常的分布模式扩散,逐渐增长,类似于正常的年龄增长(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).她有复发性滤泡囊肿形成和增大的病史。头皮后部和背部的多个病变,最初是小斑丘疹脓疱,逐渐增大到直径约6-7厘米(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba).这些自发裂解,但有些人会扩大,直至疼痛,需要手术去除。在开始EFLORNITHINE后,形成囊肿立即停止(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba).gydF4y2Ba

在治疗之前,她延迟了发展,表现出没有站立,巡航或坐着,有限的机动技能。她的BMI在EFLornithine治疗期间从25百分位数到第90百分位数增加,主要是由于体重增加。这种定量变化不伴随身体栖息地的任何变化,而是肌肉散装的增加。通过收购她没有支持的能力,她获得了肌肉力量,证明了她的头部的能力(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba).视频文件显示,经过4个月的依氟鸟氨酸治疗后,在物理治疗师的帮助下,她可以不受支撑地坐着,保持姿势,使用助行器,在一些帮助下用勺子喂自己。gydF4y2Ba视频1gydF4y2Ba使我们的病人在功能获得突变时的快速改善得到最佳可视化gydF4y2BaODC1gydF4y2Ba基因。毛发生长的剧烈外部变化,以及协调性、注意力和互动的明显改善都可以清楚地看到。gydF4y2Ba

视频1gydF4y2Ba
依氟鸟氨酸治疗4个月后的治疗进展。gydF4y2Ba

新生儿脑MRI显示异常脑白质及室管膜下囊肿(gydF4y2Ba图1 dgydF4y2Ba).在9个月依氟硫氨酸治疗试验结束时再次进行MRI检查,发现脑白质信号恢复正常,体积减少,白质丢失,所有先前记录的囊肿均消失。处理后的磁共振波谱也进行了显示正常化gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰天门冬氨酸和胆碱信号相对于肌酸gydF4y2Ba图1 dgydF4y2Ba.gydF4y2Ba

eflornithine标准化代谢物发现gydF4y2Ba

NgydF4y2Ba-乙酰腐胺是唯一通过CAP/ clia认证的多胺代谢物测量方法,除了使用全球代谢组学方法(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)开始依氟鸟氨酸治疗前后。将来自866名儿科患者的参考队列的代谢物水平转换为z分数,z分数是与我们的患者值进行比较的参考人群均值的标准差计算。在对患者治疗前的915种代谢物进行整体分析时,共有16种代谢物值高于97.5百分位,38种代谢物值低于2.5百分位,多胺连接代谢物差异显著(gydF4y2Ba源数据1gydF4y2Ba),而没有任何其他代谢途径的明显中断。两者的初始高度gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰腐胺以及多胺代谢物gydF4y2BaNgydF4y2Ba- (3-乙酰氨基丙基)吡咯烷-2-一(acisoga),其高于97.5百分位数,在治疗开始时降低,并在所有时间点保持减少(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba),说明依氟鸟氨酸治疗达到预期效果。鸟氨酸和gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰精氨酸在治疗开始时低于2.5百分位,在治疗过程中正常化到较大的儿科值。在整个研究期间,尿素循环组分瓜氨酸和精氨酸以及其他代谢物的标准偏差保持在1至−1 (gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

将全基因组和外显子组测序引入临床实践,已使罕见疾病的诊断率达到前所未有的水平(gydF4y2BaTurro等人,2020年gydF4y2Ba;gydF4y2BaTarailo-Graovac等人,2016年gydF4y2Ba;gydF4y2BaSplinter等人,2018年gydF4y2Ba).世界上有超过6000种罕见疾病(发病率超过1 / 2000),全世界有超过3亿人受到影响(gydF4y2BaNguengang Wakap等人,2020年gydF4y2Ba).虽然所有的罕见疾病都很常见,但每一种罕见疾病都是独特的,这使得开发特定的治疗方法具有挑战性。gydF4y2Ba

制定这些罕见疾病的治疗方案的过程从遗传异常的描述开始,并在受影响蛋白的下游的分子破坏的理解中开始了解。一旦鉴定了生物化学扰动,那么寻求鉴定将分子途径恢复正常的药物。在遗传疾病中,采用的正确机制可能是挑战,因为存在诸如激活或抑制途径,酶阻滞疗法,基因治疗方案(gydF4y2Ba孟德尔等人,2017年gydF4y2Ba),潜在地绕过或纠正遗传突变,例如肌营养不良的治疗(gydF4y2BaIyer等人,2019年gydF4y2Ba).将基因缺陷用于人体试验需要细胞培养、动物研究和阶段性试验,以确定此类疗法的安全性和有效性。尽管孤儿药物法案(Orphan Drug Act)加强了成功药物的识别,但对于通常具有独特基因变异的多名患者来说,要从这一过程中获益可能需要10年的时间。gydF4y2Ba奥古斯丁等人,2013年gydF4y2Ba;gydF4y2BaGriggs等人,2009年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

我们展示了一种更快速的策略,将一个极其罕见的新发现的综合征患者匹配到一种药物,随后的治疗能够安全地纠正许多表型特征。一旦整个外显子组确定了生化途径,我们就使用先前描述的转基因小鼠模型和我们发表的细胞培养研究的数据来推测,依氟鸟氨酸治疗可能对患者有益。虽然实验数据表明依氟鸟氨酸可能是有益的,但在体外和体内研究之间存在着鸿沟,很难仅从成纤维细胞研究推断其有效性或安全性(gydF4y2Ba舒尔茨等人,2019年gydF4y2Ba).幸运的是,在足够大的人群中存在依氟鸟氨酸的研究,可以建议剂量和安全性(gydF4y2BaAlirol等人,2013年gydF4y2Ba;gydF4y2BaPriotto等人,2009年gydF4y2Ba;gydF4y2BaSaulnier Sholler等人,2015年gydF4y2Ba;gydF4y2BaMeyskens等人。,2008年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

一旦开始治疗,患者的一些神经系统改善以更好的姿势,体重增加,减少,囊肿形成,并且显着的毛发生生长。六个月进入治疗,她有精细的电动机能力,她以前缺乏,例如养活自己的能力,并坐在一些支持。脑成像也表现出超出时间内容通过时间的推移来解释的变化,表明与eflornithine治疗有关的改善。gydF4y2Ba

虽然COVID-19限制在治疗期间中断了神经评估,但在相对较短的6个月治疗期间所显示的改善确实非常显著,特别是考虑到患者在依氟鸟氨酸治疗前的神经恶化。如果我们能在神经损伤发生之前对早期诊断的新生儿进行治疗,这将是特别重要的。我们现在意识到其他患者也存在类似的ODC变异和多胺异常,如升高gydF4y2BaNgydF4y2Ba-acetylputrescine (gydF4y2Ba罗丹等人,2018年gydF4y2Ba).这里概述的治疗应该允许复制的研究结果,并有希望显著改善这些患者的生活质量。对于这样的患者,我们建议持续监测多种代谢物,包括gydF4y2BaNgydF4y2Ba-乙酰腐胺和阿西索加,以确保依氟鸟氨酸剂量和尿素/多胺代谢物水平保持在正常范围内。全球代谢组学的出现,不仅提供了一个独特的机会来开发一个完整的理解的dyshomeostasis之前治疗也是一种欣赏这种药物对相互关联的代谢周期的影响同时,也许早期识别中断和预测不利影响的一种手段。这可能导致未来患者更早地开始治疗,从而可能避免一些神经延迟,这已经成为我们的患者的疾病特征。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

在这项研究中,我们提出了一个很有希望的例子,在16个月内,从一种新综合征的首次发表到fda批准的单患者研究性重新用途药物治疗,这是罕见疾病临床科学中罕见的方法和速度。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

数据在源数据1中提供。gydF4y2Ba

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    (2020)gydF4y2Ba 国家卫生系统罕见疾病患者全基因组测序gydF4y2Ba
    自然gydF4y2Ba 583gydF4y2Ba:96 - 102。gydF4y2Ba
    https://doi.org/10.1038/s41586-020-2434-2gydF4y2Ba

决定信gydF4y2Ba

  1. 高NarlagydF4y2Ba
    检查编辑器;美国密歇根大学gydF4y2Ba
  2. 局部激素扎伊迪gydF4y2Ba
    高级编辑;Icahn医学院在西奈山,美国gydF4y2Ba

为了提高透明度,eLife会发布最实质性的修订请求以及相应的作者回复。gydF4y2Ba

验收总结:gydF4y2Ba

该研究优雅地证明了fda批准的药物依氟鸟氨酸的使用,并取得了相当大的成功,治疗了ODC1基因功能突变的儿童的神经和皮肤表现。作者们已经解决了我们所有的问题/评论,修订版的手稿现在可以在e发表了gydF4y2Ba的生活。gydF4y2Ba同行评审决定信:gydF4y2Ba

感谢您提交了您的文章“重新利用依氟鸟氨酸治疗一个罕见的ODC金沙官网注册网址1增加功能变异型疾病患者”gydF4y2BaelgydF4y2Ba.您的文章已金沙官网注册网址由两位同行审稿人审阅,评审由一位审稿人和资深编辑Mone Zaidi监督。审查人员选择匿名。gydF4y2Ba

审稿人已经互相讨论了他们的评论,审稿人已经起草了这篇文章来帮助你准备修改后的提交。gydF4y2Ba

基本修订:gydF4y2Ba

从以下两位审稿人的评论中可以看出,对这项工作总体上有很大的兴趣——FDA批准的用于治疗现有疾病的重新用途对科学和医学界有很大的兴趣。然而,在接受此稿件之前需要解决几个问题gydF4y2Ba生活gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

如果有与给药相关的副作用,如果有,应注意和详细描述,并提供可用的实验室值/数据gydF4y2Ba

2)虽然这项工作是有趣的,但提出了一个单一的病例,是否治疗了其他患者,如果是,他们的结果是什么?gydF4y2Ba

评论家# 1:gydF4y2Ba

在目前的研究中,Rajasekaran等人描述了FDA批准的药物依氟鸟氨酸(ODC抑制剂)用于一种由ODC1致病性功能获得变异体引起的代谢性罕见疾病的临床发现。基于他们之前的病例报告(PMID: 30239107),作者观察到他们的患者的临床发现(脱发,脑和头皮囊性病变,和各种代谢物)在依氟鸟氨酸治疗后改善。这项研究为这种极其罕见的疾病的治疗提供了有趣的新见解,并强调了将药物用于代谢疾病的成功,但其局限性在于治疗的单个患者和缺乏关于副作用的信息。gydF4y2Ba

1. eflornithine是ODC的抑制剂。在治疗过程中患者是否有任何副作用,特别是在剂量调节期间?gydF4y2Ba

2.髓质抑制在服用eflornithine的患者中是常见的。在治疗之前,期间和之后测量完全血细胞计数?这些应包含在报告中。gydF4y2Ba

3.治疗前后ODC蛋白水平有变化吗?gydF4y2Ba

4.在讨论部分,作者提到了在其他ODC1功能获得患者的当前研究中发现的重复的可能性。另一份报告显示,4例患者存在ODC1功能获得变异体(PMID: 30475435),该报告强调了该疾病患者的可变表达性。在得出依氟鸟氨酸有效治疗ODC1功能获得变异的临床特征的结论之前,在其他一些患者中重复他们的发现似乎是必要的。这一点尤其重要,因为作者无法对他们的研究进行神经评估。gydF4y2Ba

评论家# 3:gydF4y2Ba

这是一篇优秀的论文,描述了一种合理和有效的治疗非常罕见的遗传条件。gydF4y2Ba

作者清楚地解释了他们使用基于现有文献的转基因小鼠模型的药物的原因,并显示了非常令人鼓舞的初步结果,它将是有效的。gydF4y2Ba

稿件应该有一些校正/添加。gydF4y2Ba

1.从第58行开始的句子有歧义。是否有其他已报告的类似突变的患者和4个以上的病例,还是目前实际已知的病例总数。gydF4y2Ba

2.应该提供与该药同时服用的低多胺饮食的一些细节,并讨论这是否可能是治疗成功的关键问题。正如论文中所描述的,多胺水平是由合成、降解和吸收的调节复杂地控制的,在这种情况下,摄入膳食多胺似乎不太可能是一个主要问题,因为高水平的多胺可能会抑制摄入。gydF4y2Ba

3.图2C会让不熟悉ODC结构的人感到非常困惑。它需要在文本或图形图例中进行更长的解释,说明蛋白质是由两个相同的亚基组成的,它们在其界面上形成活性位点。用不同的颜色显示这两个亚单位会很有帮助。在没有明确解释为什么这样做的情况下,用不同的公式显示两端也是令人困惑的。如果文中提到的是两个ODC单体而不是两个ODC蛋白,那么效果会更好gydF4y2Ba

需要对结构进行参考,例如人类(Almrud, J. J., Oliveira, M. A., Kern, A. D., Grishin, N. V., Phillips, M. A., and Hackert, M. L. (2000) 2.1 Å分辨率的人类鸟氨酸脱羧酶的晶体结构:抗酶结合的结构观察。(Kern, A. D., Oliveira, M. A., Coffino, P., and Hackert, M. L.(1999)哺乳动物鸟氨酸脱羧酶的结构在1.6 Å分辨率:plp依赖的氨基酸脱羧酶的立体化学含义。结构7,567 - 581)。gydF4y2Ba

4.参考非常有天赋的化学家和药理学家的原始工作,导致DFMO的概念和生产将是合适的。例如,Metcalf, B. W., Bey, P., Danzin, C., Jung, M. J., Casara, P., and Vevert, J. P.(1978)哺乳动物鸟氨酸脱羧酶的催化不可逆抑制(E. C. 4。1.1.17)通过底物和产物类似物。j。化学。Soc。100年,2551 - 2553。gydF4y2Ba

https://doi.org/10.7554/eLife.67097.sa1gydF4y2Ba

作者的反应gydF4y2Ba

基本修订:gydF4y2Ba

从以下两位审稿人的评论中可以看出,对这项工作总体上有很大的兴趣——FDA批准的用于治疗现有疾病的重新用途对科学和医学界有很大的兴趣。然而,在eLife接受这篇手稿之前,有几个问题需要解决。gydF4y2Ba

1)是否有与给药相关的副作用,如果有,应记录和详细描述,并提供可用的实验室值/数据gydF4y2Ba

关于这种治疗的安全筛选程序的附加信息现已包括在内。从监测的任何实验室值中没有发现异常,在整个治疗过程中也没有观察到临床明显的副作用。详细描述这一信息的更新段落现在包括在方法部分和结果部分的患者经验手稿。gydF4y2Ba

方法部分“这些绘图与在每次剂量增加后的基线中包含的安全筛选进行,然后每月两次,其中包括完整的血统计数,肝功能试验,乳酸脱氢酶,完全代谢板,钙,镁和磷酸盐。AudioGrams获得预处理,然后每月获得。心电图进行预处理,第一次剂量1个月,每6个月,全部基于先前儿科治疗试验与DFMO的指导gydF4y2Ba10gydF4y2Ba”gydF4y2Ba

在结果部分“所有预处理检测结果都在正常范围内,并且在治疗期间,所描述的任何安全监测中都没有发现异常。这包括先前在DFMO治疗的患者中发现的胃肠道不良反应或骨髓抑制。”gydF4y2Ba

2)虽然这项工作是有趣的,但提出了一个单一的病例,是否治疗了其他患者,如果是,他们的结果是什么?gydF4y2Ba

不,与大多数罕见疾病一样,我们有一个独特的情况,但有新的患者被确定有可能受益于DFMO治疗。这些病人在其他地点接受其他机构的医疗保健。启动DFMO的过程需要仔细的计划和FDA的参与。我们希望有一天能继续了解这种情况,并有可能扩大治疗范围。这份报告的发表将对阐明这种罕见疾病和突出治疗潜力有很大的帮助。据我们所知,目前没有其他患者接受过DFMO治疗。gydF4y2Ba

评论家# 1:gydF4y2Ba

在目前的研究中,Rajasekaran等人描述了FDA批准的药物依氟鸟氨酸(ODC抑制剂)用于一种由ODC1致病性功能获得变异体引起的代谢性罕见疾病的临床发现。基于他们之前的病例报告(PMID: 30239107),作者观察到他们的患者的临床发现(脱发,脑和头皮囊性病变,和各种代谢物)在依氟鸟氨酸治疗后改善。这项研究为这种极其罕见的疾病的治疗提供了有趣的新见解,并强调了将药物用于代谢疾病的成功,但其局限性在于治疗的单个患者和缺乏关于副作用的信息。gydF4y2Ba

1. eflornithine是ODC的抑制剂。在治疗过程中患者是否有任何副作用,特别是在剂量调节期间?gydF4y2Ba

我们感谢审阅者1确定此缺点,如先前的审稿人。请参阅我们对此处理期间没有识别对患者的任何不利影响的回应。目前在方法和结果部分中的陈述。gydF4y2Ba

2.髓质抑制在服用eflornithine的患者中是常见的。在治疗之前,期间和之后测量完全血细胞计数?这些应包含在报告中。gydF4y2Ba

全血细胞计数是治疗期间安全监测的一部分,我们确实获得了该患者的其他历史全血细胞计数结果。在治疗过程中没有观察到计数的差异,在手稿中添加了具体的评论,因为这是一个重要的评论事项。gydF4y2Ba

3.治疗前后ODC蛋白水平有变化吗?gydF4y2Ba

这是一个很好的问题,这是一个限制。我们之前已经测量过红细胞和原发性皮肤皮细胞在治疗前测量该患者的ODC水平及其对DFMO的反应。与健康对照相比,先前的出版物显示出ODC蛋白和酶活性显着升高,DFMO后水平降低。这与C型末期缺失的ODC导致患者中累积和活性ODC蛋白的假设一致(由于蛋白酶体的失效,以清除蛋白质),类似于功能性(GOF)突变。这些观察在本研究之前发表(Bupp等,2018年,Amjg; Schultz等,2019年Biochem J,2019)。Western印迹测量蛋白质水平仍然是传统途径,以检测为稀有疾病疗法进行疗法之前检测中间体水平。在这种情况下,我们使用来自治疗期间不同时间点的全球性代谢组学支持的前一项研究中的信息,以确定普雷氏菌素确实升高并落在疗法上。在与FDA讨论后,我们通过更快的富有同情心的使用机制追求治疗。我们的希望是,这份手稿将突出这种方法作为利用重新培育药物治疗迅速的遗传诊断的迅速进展,并需要稀有疾病治疗的模型。gydF4y2Ba

现在在讨论中加入了一个限制条件:“这项研究的限制是我们没有具体测量酶的水平。在罕见疾病中,酶活性和由此产生的代谢紊乱传统上是通过检测患者生物样本中的生化变化来研究的。这项研究使用整体代谢组学来连续测量患者接受治疗时的多胺水平。gydF4y2Ba

4.在讨论部分,作者提到了在其他ODC1功能获得患者的当前研究中发现的重复的可能性。另一份报告显示,4例患者存在ODC1功能获得变异体(PMID: 30475435),该报告强调了该疾病患者的可变表达性。在得出依氟鸟氨酸有效治疗ODC1功能获得变异的临床特征的结论之前,在其他一些患者中重复他们的发现似乎是必要的。这一点尤其重要,因为作者无法对他们的研究进行神经评估。gydF4y2Ba

事实上,表型可能是可变的,确切的代谢紊乱需要在治疗开始前仔细检查。我们从细胞研究得知,她表现出功能失调。此外,我们利用全球代谢组学在多个时间点绘制出紊乱。CAP/CLIA规定的存在允许结果在电子医疗记录中报告,并允许治疗医生真正开始治疗。我们希望这份最初的手稿强调了一种更临床实用的方法,为进一步的研究奠定基础,并作为其他' n of 1 '治疗的模型。gydF4y2Ba

罕见病研究的主要限制之一是从世界各地招募患者,即使已经确定了一些,挑战在于,如何让患者所在的当地医院系统对新的试验感兴趣,尤其是当这些试验往往是非学术背景时,以及如果招募不在网络范围内或需要大量旅行,如何平衡家庭的成本。因此,我们希望这篇论文能够开启应对这些挑战的可能性。此外,全球代谢组学可以用来描述原始医疗机构中每一位患者的平衡失调。gydF4y2Ba

现在已经添加了一份声明,表明“在确切的表型可能是相当变量的情况下,需要首先建立精确的表型,并将确切的代谢概况治疗罕见疾病患者存在挑战。一旦指出治疗,那么医疗机构需要愿意愿意导航监管障碍以使特定药剂可用于单身患者gydF4y2Ba.”gydF4y2Ba

评论家# 3:gydF4y2Ba

这是一篇优秀的论文,描述了一种合理和有效的治疗非常罕见的遗传条件。gydF4y2Ba

作者清楚地解释了他们使用基于现有文献的转基因小鼠模型的药物的原因,并显示了非常令人鼓舞的初步结果,它将是有效的。gydF4y2Ba

稿件应该有一些校正/添加。gydF4y2Ba

1.从第58行开始的句子有歧义。是否有其他已报告的类似突变的患者和4个以上的病例,还是目前实际已知的病例总数。gydF4y2Ba

我们同意这句话措辞差不多,令人困惑。罗丹等人报告了另外四名患有类似突变的患者。2018年,还有四种已经确定但尚未报告的案例。我们将在第58行编辑句子以澄清此声明。gydF4y2Ba

现在它是这样写的:“已经报道了另外四名患者,他们有类似的突变和该综合征的表型特征gydF4y2Ba4gydF4y2Ba在其他中心中至少有四种案例,但尚未报道“。gydF4y2Ba

2.应该提供与该药同时服用的低多胺饮食的一些细节,并讨论这是否可能是治疗成功的关键问题。正如论文中所描述的,多胺水平是由合成、降解和吸收的调节复杂地控制的,在这种情况下,摄入膳食多胺似乎不太可能是一个主要问题,因为高水平的多胺可能会抑制摄入。gydF4y2Ba

在饮食中考虑多胺,它对该综合征的影响,以及在治疗过程中的潜在作用是一个极好的观点。考虑到这一建议,我们与她的家人进一步回顾了该患者的饮食。我们向他们提供了一份多胺含量高的食物清单,以避免食用。在这份手稿中报道的病人有明显的发育迟缓,并通过胃造口管给予的配方(Pediasure)接受她的大部分营养。在研究期间,她的饮食保持不变。gydF4y2Ba

我们在方法和讨论中添加了一句话建议家庭成员避免食用多胺含量高的食物。“向该家庭提供了一份需要避免的高多胺食物清单,并开始进行DFMO治疗”。gydF4y2Ba

3.图2C会让不熟悉ODC结构的人感到非常困惑。它需要在文本或图形图例中进行更长的解释,说明蛋白质是由两个相同的亚基组成的,它们在其界面上形成活性位点。用不同的颜色显示这两个亚单位会很有帮助。在没有明确解释为什么这样做的情况下,用不同的公式显示两端也是令人困惑的。如果文中提到的是两个ODC单体而不是两个ODC蛋白,那么效果会更好gydF4y2Ba

谢谢评论者3,现在已经完成了。我们改变了文本来提到单体单位,改变了一个单体到绿色,并加入了以下句子来澄清结构模型解释,“图2C中的蛋白质显示了一种单体作为灰色的表面图之一。二次结构中的第二个单体为绿色,患者区域被呈红色呈上色。“我们希望指出审核者,未提及的结构含有C-末端氨基酸,因此我们没有单独使用这些结构中的任何一种。为了获得这种型号,我们利用了一个非偏见的多模型同源策略,其填充在具有环路样本的端部区域。我们已添加到以下句子的方法中:“使用PDB文件的合并为”ODC二聚体的蛋白质模型“,使用其他PDB文件的采样填写C终端区域,然后放松键使用Yasara工具(www.yasara.org/)的水壳中的Yasara2力场。“gydF4y2Ba

需要对结构进行参考,例如人类(Almrud, J. J., Oliveira, M. A., Kern, A. D., Grishin, N. V., Phillips, M. A., and Hackert, M. L. (2000) 2.1 Å分辨率的人类鸟氨酸脱羧酶的晶体结构:抗酶结合的结构观察。(Kern, A. D., Oliveira, M. A., Coffino, P., and Hackert, M. L.(1999)哺乳动物鸟氨酸脱羧酶的结构在1.6 Å分辨率:plp依赖的氨基酸脱羧酶的立体化学含义。结构7,567 - 581)。gydF4y2Ba

请参见以上内容,谢谢。gydF4y2Ba

4.参考非常有天赋的化学家和药理学家的原始工作,导致DFMO的概念和生产将是合适的。例如,Metcalf, B. W., Bey, P., Danzin, C., Jung, M. J., Casara, P., and Vevert, J. P.(1978)哺乳动物鸟氨酸脱羧酶的催化不可逆抑制(E. C. 4。1.1.17)通过底物和产物类似物。j。化学。Soc。100年,2551 - 2553。gydF4y2Ba

审稿人表示出色的是,添加参考,以认识到那些在第一个工作中致力于与DFMO进行治疗的人的研究会增加稿件的重要价值。现在,这是参考6,并添加了一个识别这项工作和新引文的句子。引言中的句子读为“EFLORNITHINE是在显影抑制剂上完成的工作结果,导致近四十年前ODC的不可逆转酶促失活。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba”gydF4y2Ba

https://doi.org/10.7554/eLife.67097.sa2gydF4y2Ba

金沙官网注册网址文章和作者信息gydF4y2Ba

作者详细信息gydF4y2Ba

  1. Surender RajasekarangydF4y2Ba

    1. 美国大急流城海伦·德沃斯儿童医院儿科重症监护医学gydF4y2Ba
    2. 美国大急流城光谱健康研究和教育办公室gydF4y2Ba
    3. 美国大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    概念化,调查,项目管理gydF4y2Ba
    了同样的gydF4y2Ba
    迦勒P BuppgydF4y2Ba
    为对应gydF4y2Ba
    Surender.rajasekaran@helendevoschildrens.orggydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    美国专利(US-2020215010- a1)发明人,用于治疗或预防与OCD1基因突变相关的发育障碍。gydF4y2Ba
    ORCID图标gydF4y2Ba "此ORCID iD标识本文作者:"金沙官网注册网址gydF4y2Ba0000 - 0002 - 4430 - 006 - xgydF4y2Ba
  2. 迦勒P BuppgydF4y2Ba

    1. 美国大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
    2. 医学遗传学,谱健康和海伦德斯儿童医院,大急流,美国gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    概念化、调查gydF4y2Ba
    了同样的gydF4y2Ba
    Surender RajasekarangydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    美国专利(US-2020215010- a1)发明人,用于治疗或预防与OCD1基因突变相关的发育障碍。gydF4y2Ba
  3. 马拉Leimanis-LaurensgydF4y2Ba

    1. 美国大急流城海伦·德沃斯儿童医院儿科重症监护医学gydF4y2Ba
    2. 美国大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    调查方法gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  4. Ankit舒克拉gydF4y2Ba

    美国大急流城海伦德沃斯儿童医院药剂科gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    方法gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  5. 克里斯托弗·罗素gydF4y2Ba

    美国大急流城光谱健康研究和教育办公室gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    资源,监督gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  6. 约瑟夫JunewickgydF4y2Ba

    美国大急流城光谱健康和海伦·德沃斯儿童医院放射诊断科gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    写作-审查和编辑gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  7. 艾米丽·格里森gydF4y2Ba

    美国大急流城光谱健康研究和教育办公室gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    资源gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  8. 伊丽莎白一个vansickle.gydF4y2Ba

    医学遗传学,谱健康和海伦德斯儿童医院,大急流,美国gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    写作-审查和编辑gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
    ORCID图标gydF4y2Ba "此ORCID iD标识本文作者:"金沙官网注册网址gydF4y2Ba0000-0001-5504-9248gydF4y2Ba
  9. yvonne edgerlygydF4y2Ba

    美国大急流城光谱健康研究和教育办公室gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    监督gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  10. 布莱恩·M维gydF4y2Ba

    Metabolon,莫里斯维尔,美国gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    正式的分析,方法gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  11. Jeremy W代价gydF4y2Ba

    1. 美国大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
    2. 美国密歇根州立大学人类医学院药理学与毒理学学系gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    数据管理,调查,可视化gydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    没有宣布相互竞争的利益gydF4y2Ba
  12. 安德烈年代巴赫曼gydF4y2Ba

    美国大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科和人类发展学系gydF4y2Ba
    贡献gydF4y2Ba
    概念,方法,写作-初稿,写作-审查和编辑gydF4y2Ba
    为对应gydF4y2Ba
    bachma26@msu.edugydF4y2Ba
    相互竞争的利益gydF4y2Ba
    美国专利(US-2020215010- a1)发明人,用于治疗或预防与OCD1基因突变相关的发育障碍。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项工作没有收到外部资金。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢患者及其家属的参与。我们想把这篇文章献给我们的病人,她在很多方面都是第一个,还有她金沙官网注册网址不可思议的家人。我们感谢Spectrum Health研究团队给予我们的支持。我们非常感谢赛诺菲-安万特为本研究提供依氟鸟氨酸。我们也感谢B Keith English博士,医学博士,Charles Schwartz博士,和Brittany Essenmacher对手稿的评论和编辑,David Tack博士,对一些图形的设计,以及Olivia Verburg对处理样品和记录样品的帮助。gydF4y2Ba

道德gydF4y2Ba

人类受试者:在开始治疗前首次获得FDA批准(IND# 144022)。Spectrum Health IRB批准了该研究(IRB# 2019-161),并在采集血样前获得知情同意。在本手稿中使用识别患者图像和视频已获得同意。经过研究,获得了孩子父母的出版授权,现在被放在了医疗记录中。gydF4y2Ba

高级编辑gydF4y2Ba

  1. 莫尼·扎伊迪,西奈山伊坎医学院,美国gydF4y2Ba

检查编辑器gydF4y2Ba

  1. Goutham Narla,密歇根大学,美国gydF4y2Ba

出版的历史gydF4y2Ba

  1. 收到:2021年1月31日gydF4y2Ba
  2. 录用日期:2021年6月16日gydF4y2Ba
  3. 出版版本:gydF4y2Ba2021年7月20日(版本1)gydF4y2Ba

版权gydF4y2Ba

©2021,Rajasekaran等。gydF4y2Ba

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