1. 神经科学
  2. 结构生物学与分子生物物理学
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膜蛋白:疼痛还是收获?

  1. 瓦Kalienkova 他是通讯作者
  1. 荷兰格罗宁根大学
洞察力
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引用这篇文章金沙官网注册网址作为:eLife 2021; 10: e73378 doi:10.7554/eLife.73378

摘要

一种名为TMEM120A的膜蛋白的3D结构表明,它可能是脂肪代谢中的一种酶,而不是感觉机械性疼痛的离子通道。

正文

所有的细胞都被一层脂质膜所包围,而这层脂质膜是离子和其他溶质所不能渗透的。因此,要进入或离开细胞,离子和溶质必须通过嵌入在脂质膜中的蛋白质。这种把关作用意味着跨膜蛋白参与了许多生理过程,如果它们不能正常工作,结果可能是严重的代谢缺陷。

膜蛋白属于TMEM120家族一直伴随着各种各样的功能,最近有报道说一个家庭成员——TMEM120A(也称为塔康)是背根神经节神经元集群中高度表达,并参与机械痛的感觉(Beaulieu-Laroche等人,2020年)这项研究表明,TMEM120A是一种通道蛋白,当被机械刺激激活时,允许正离子通过蛋白质内的孔穿过脂膜。现在,在eLife,刘振峰、肖白龙、赵燕和中国科学院和清华大学的同事报告了这项研究的结果一系列冷冻电子显微镜和电生理学实验揭示了这种蛋白质的新细节,并质疑其在机械性疼痛检测中的作用(荣等人,2021年).

首先,包括荣耀、姜景辉和郭建利在内的研究人员使用低温电子显微镜确定了TMEM120A的三维结构。这揭示了一种相当新颖的结构:该蛋白质由两个单体组成,两个单体都包含六个螺旋形状的片段(图1)离子可能通过每个单体中六个跨膜螺旋形成的通道。然而,3D结构也揭示了一种分子的存在,这种分子结合在假定的通道内部,从而阻止离子通过通道。Rong等人假设该分子是一种内源性配体,在低温电子显微镜实验前纯化时,该分子与蛋白质保持紧密结合,然后使用质谱法证明该分子是辅酶A(CoASH)。这种辅酶主要用于帮助合成和降解各种细胞化合物,包括脂肪酸(痛风,2018),而且以前也没有发现它与机械感觉有关。

膜蛋白TMEM120A的结构。

图中显示了蛋白TMEM120A的膜嵌入区域的结构。蛋白质的这个区域由两个单体组成,两个单体都包含六个螺旋节段(蓝色圆柱体),它们横跨脂质双分子层(淡黄色和灰色)。当一种叫做CoASH(黄色)的辅酶存在时,它与螺旋节段内的一个位点结合(左图)。当CoASH不存在时(右),连接螺旋段的两个细胞质环(橙色)改变了它们的位置,覆盖了结合位点的入口。未改变其位置的细胞质环未被显示。

为了进一步研究,Rong等对TMEM120A进行了不含辅酶的纯化,并确定了其三维结构。这两个结构相似,除了两个细胞质环的形状:在coash结合状态下,环延伸到细胞的细胞质;然而,当CoASH不存在时,回路会部分关闭每个单体通道的入口(图1).随后,Rong等人利用这些结构来识别哪些氨基酸残基参与了CoASH的结合。进一步的实验表明,突变这些残基中的一个,一个保守的色氨酸,极大地降低了TMEM120A对CoASH的亲和力。

Rong等人的工作最终表明TMEM120A与CoASH特异性相互作用,表明这种膜蛋白实际上可能是一种膜嵌入酶。同样值得注意的是,Rong等人以及其他几个群体(Ke等人,2021年;Niu et al., 2021;Parpaite等人,2021年;荣等人,2021年;薛等人,2021年),无法再现先前报告的机械感应电流。此外,有几条证据表明TMEM120A在脂质代谢中具有更大的作用。最初,TMEM120A被证明对脂肪组织分化很重要(Batrakou等人,2015年).最近的几份报告表明线虫哺乳动物细胞需要它来积累脂肪,而扰乱TMEM120A基因会导致高脂肪饮食(Czapiewski等人,2021年;李等人,2021年).此外,它的结构也类似于ELOVL7, ELOVL7是一种膜内酶,有助于拉长脂肪酸(聂等人,2020年;Niu et al., 2021;薛等人,2021年).然而,TMEM120A并不催化与ELOVL7相同的反应,TMEM120A可能的底物和最终产物尚不清楚(Niu et al., 2021).

这些发现并不完全排除TMEM120A作为机械敏感通道的作用。计算模型表明,在没有CoASH的情况下,它可能可以作为离子通道(陈等人,2021年).另外,可能需要添加额外的亚单位,使其作为离子通道工作(陈等人,2021年).此外,TMEM120A可能通过调节背根神经节的其他机械敏感通道来促进机械感觉(德尔罗萨里奥等人,2021年).毫无疑问,Rong等人的工作为属于TMEM120家族的蛋白质提供了新的见解,围绕它们的作用的争议可能会为未来的科学努力提供燃料。

参考文献

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作者详细信息

  1. 瓦Kalienkova

    瓦Kalienkova在荷兰格罗宁根的格罗宁根大学

    通信
    v.kalienkova@rug.nl
    竞争利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"金沙官网注册网址0000-0002-4143-6172

出版历史

  1. 出版版本:2021年9月29日(第1版)

版权

©2021,Kalienkova

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